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一般内科
新冠病毒-19疫苗试验的透明度:没有数据的决定
免费的
  1. 莎拉·坦维尔1
  2. Anisa Rowhani-Farid1
  3. Kyungwan香港1
  4. 汤姆·杰佛逊2
  5. 彼得Doshi1
  1. 1医药卫生服务研究部马里兰大学巴尔的摩分校巴尔的摩马里兰美国
  2. 2继续教育部牛津大学牛津大学、英国
  1. 对应到Peter Doshi博士,药学卫生服务研究,马里兰大学药学院,巴尔的摩21201,美国;pdoshi在}{rx.umaryland.edu

来自Altmetric.com的统计数据

摘要框

  • 数据透明度已成为生物医学研究的一项成熟规范,对于COVID-19疫苗等广泛使用的公共卫生干预措施尤其重要。

  • 纳税人为COVID-19疫苗试验提供了资金,应该有权获得结果。

  • COVID-19疫苗试验文件和数据的可用性不足;对于大多数疫苗来说,几个月甚至几年都无法获得个人参与者数据。

  • 在数据不完全透明的情况下广泛使用干预措施,引发了人们对合理使用COVID-19疫苗的担忧。

  • 审判透明度必须尽早开始并持续进行。试验方案一旦确定,应在试验结果报告之前发布,并应在临床医生和公众就产品使用做出决定之前伴随着试验文件和数据的发布。

临床试验的透明度:跨部门的既定规范

从历史上看,获取药物和疫苗数据相当有限,仅限于期刊文章发表,以及难以获取和阅读的监管报告。1但过去十年见证了临床试验数据透明度的进步。从制药公司、政府机构、贸易组织、期刊和非营利组织等广泛的机构都承认了数据共享的重要性,包括公开已确定的个人参与者数据。目前存在许多政策、法规和平台来促进数据访问,包括欧洲药品管理局(EMA)具有里程碑意义的透明度政策。2 3加拿大卫生部。4两家监管机构现在都在各自的网站上公布了行业收到的许可证文件的部分内容(https://clinicaldata.ema.europa.eu/https://clinical-information.canada.ca/).还有一些行业和学术平台为第三方获取试验数据和文件提供便利,包括ClinicalStudyDataRequest.com、耶鲁大学开放数据获取(YODA)项目和Vivli。52013年,美国和欧洲行业贸易组织签署了一份关于临床试验数据共享的联合声明,做出了一系列承诺,“认识到共享临床试验数据对患者、医疗保健和经济利益的重要性”。62015年,美国医学研究所(US Institute of Medicine)同样认可了共享临床试验数据的好处,强调“验证和复制研究者的声明”“对科学过程至关重要,并指出这将给利益相关者带来诸多好处,“包括医疗保健的支付方以及患者、他们的医生和研究人员。”7

为什么我们需要获得COVID-19疫苗试验数据和文件

临床试验透明度始终很重要,但在COVID-19大流行(或任何公共卫生紧急情况)期间尤其重要,因为政府卫生官员正在迅速作出监管决定,正在使用新的疫苗平台,疫苗正在被广泛使用,纳税人的资金为研究和开发做出了巨大贡献。临床试验的批判性评估对于个人、专业和政府层面的决策是至关重要的,但不能仅在期刊上进行可靠的评估。8 9获取临床试验数据和相关试验文件(见箱1)允许对试验进行独立和知情的评估。通过了解研究如何设计和数据如何收集的细节,人们可以理解是否可靠地操作和测量终点。同样,临床试验基础数据的发布可以独立验证结果,评估特定亚组治疗效果的异质性,并有助于形成新的研究问题。10

箱1

审判文书的种类

病例报告表格(CRFs)

在临床试验中记录个体参与者数据(人口统计、疗效测量、不良事件等)的原始纸质或电子表格。这些文档包含结构化字段,便于分析和报告试验数据。获得空白病例报告表格(CRFs)有助于独立评估数据的收集方式和终点的实施情况。

临床研究报告(csr)

为监管机构撰写的一份完整的、结构化的临床研究报告。30.一份完整的临床研究报告(CSRs),包括研究附录,包括试验设计文件、试验不良事件结果、试验方案、统计分析计划和空白CRFs。csr平均跨越数千页,使它们成为丰富的信息源。欧洲药监局和加拿大卫生部是目前仅有的两个发布csr的监管机构。

证书的分析

提供在试验中实际使用的研究干预的化学分析和物理外观的描述(包括实验和比较)。

协议

在研究开始日期之前写的文件,详细计划如何进行研究,分析和报告。对试验方案的任何变更或偏离都应进行跟踪,并以正式方案修订的形式提供变更的理由。

统计分析计划(SAP)

关于如何分析试验数据以及将使用何种统计方法和定义的书面计划。

知情同意书(ICF)

需要向研究对象提供的文件,包括研究的描述、目的、研究干预措施、任何程序、不良事件、风险和益处、补偿和参与研究的参与者的权利等信息。

严重不良事件(SAE)叙述

提供研究参与者发生的严重不良事件的详细信息和背景的非结构化文本段落。叙述通常包含在CSR中。

电子个人参与者数据(IPD)

试验中每个参与者的完整电子计算机数据集,允许使用统计软件完全复制研究结果。完整的CSR还包含参与者级别的数据,主要在附录中,但这些数据以文本(而不是数据集)形式作为单独的行列表。

临床试验药品档案(IMPD)

描述安慰剂和试验产品质量、产品如何生产、非临床和临床研究结果的文件。在欧盟进行的所有临床试验都需要一份临床试验药品档案。

调查员的宣传册(IB):

包含试验药物临床和非临床数据摘要的活文档,包括其药理学、药代动力学、毒理学和不良事件概况等。

COVID-19疫苗试验中有一些具体问题值得仔细审查。考虑盲法,这是调查主观终点疗效的随机试验中的一个基本特征,如COVID-19疫苗试验。评估盲法的可靠性包括分析终点定义和数据收集。许多试验的主要终点是实验室确认的有症状的COVID-19。然而,在试验方案发布之前,关于这个终点的细节很少被知道。注册条目是模糊的(例如,辉瑞最大的研究11仅将“确诊的COVID-19”列为35项主要指标之一),而不清楚该定义是如何实施的。虽然随后发布的一些协议解决了一些问题,但它提出了一些只能用底层数据来回答的新问题。协议明确表明,主要终点的症状部分是由试验参与者报告的,通常是通过智能手机应用程序,并由一个或多个体征和症状定义,其中许多是主观的(例如,在辉瑞的试验中,COVID-19症状至少包括以下其中之一:发烧、咳嗽、气短、发冷、肌肉疼痛、味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、腹泻或呕吐。)事实上,安慰剂是盐水,而疫苗会导致大多数人的短期不良反应,这引起了人们对非官方盲法的担忧,即试验参与者和研究人员对治疗分配做出有根据的猜测的能力。只有对潜在的个人参与者数据进行彻底的分析,才能对非正式的盲法可能发生的程度进行探索,并对主要终点的数据收集有偏见。数据的获取也将使直接的重复研究成为可能,当真实世界的结果与报道的试验结果不一致时,这可能特别重要。例如,在撰写本文时(2021年6月27日),塞舌尔、蒙古、巴林、乌拉圭和智利正在经历COVID-19疫情,尽管世卫组织授权疫苗的使用率很高。

此外,辉瑞和Moderna的试验方案表明,事件评审委员会参与了COVID-19病例的统计。考虑到主要终点被定义为实验室检测呈阳性和患者报告的症状,尚不清楚评审委员会可能如何影响主要终点评估过程。委员会的章程的透明度可能提供额外的细节数据委员会成员所访问在形成自己的判断(例如,他们对病人的访问数据的症状在疫苗接种后第一周,何时有望与疫苗相关的不良事件?),和他们使用什么标准形成自己的判断。因此,取得这些文件也很重要。

关于不良事件,临床研究报告中出现的严重不良事件的详细叙述是一个标准元素,可以更全面地了解潜在的危害。不良事件的模式可以通过获取电子个人参与者级别的数据来探索。

发布了哪些数据

对于正在全球使用或正在考虑使用的8种COVID-19疫苗(辉瑞、Moderna、牛津/阿斯利康、杨森/强生、Novavax、Gamaleya研究所、国药和科诺华),我们评估了各种重要的研究前文件(如试验方案、统计分析计划、空白知情同意书、空白病例报告表、数据监测委员会章程和事件评审委员会章程)和研究后文件(如带有试验结果的新闻稿、期刊出版物、临床研究报告和个人参与者数据可用性)(2021年6月27日)。我们计算了可用的总页数,作为详细程度的粗略代理,因为一些文档,如临床研究报告,可能在长度上高度可变,这取决于附录的可用性。

整个画面是一个不同的透明度。虽然目前已有几项试验在发表研究论文的同时发布了方案和统计分析计划,其中一些甚至在试验进行期间发布,但仍无法获取许多关键试验文件(表1).例如,世卫组织的一份报告发现,在20种COVID-19疫苗的86项临床试验中,有12%的临床试验方案公开。12在我们的分析中,涉及儿童等特殊人群的试验没有试验方案和知情同意表格(NCT04816643)及孕妇(NCT04754594).尽管疫苗已经推出,但大多数试验都无法获得电子个人参与者数据。12一些赞助商,如Moderna,就是否打算共享数据发出了模棱两可的信息,而其他一些赞助商,如辉瑞(Pfizer)和国药控股(Sinopharm),则表示他们将在数月或数年之后才开始接受数据请求。表2).在其他情况下,试验人员指出共享数据的时间框架非常狭窄,例如,“在发表后3个月开始,1年结束”(ChiCTR2000032459).13

表1

目前可获得选定试验的COVID-19疫苗试验数据

表2

发布COVID-19疫苗试验个人参与者数据的时间

目前可获得的数据最多的是EMA、加拿大卫生部和日本医药和医疗器械局发布的数千页公司提交的COVID-19疫苗,远远超过其他地方的数据。美国食品和药物管理局(FDA)通常不会将收到的任何行业文件公开。然而,应该指出的是,EMA和加拿大卫生部对透明度的承诺并不一定等同于关键研究文件的公开可用性。从文件的可获得性来看,由于从研究开始到监管决策制定的时间轴被压缩,监管机构自己收到的数据似乎比正常情况下更不完整、更细粒度。例如,2020年7月,加拿大在没有收到临床研究报告副本的情况下紧急批准了用于治疗COVID-19的药物瑞德西韦的使用。14对于Moderna疫苗也是如此,加拿大卫生部和EMA发布了各种试验文件,但没有发布临床研究报告。15对于古巴、俄罗斯、印度和中国的国家研发的疫苗来说,能否在监管部门批准之前获得数据就更不清楚了。16

全球使用最多的新冠疫苗:科兴和国药控股

由中国制药公司开发的科兴和国药控股(Sinopharm),在亚洲、南美、加勒比和非洲的疫苗中占多数。17它们由世卫组织授权,并纳入世卫组织COVID-19疫苗全球获取行动。然而,与其他COVID-19疫苗一样,试验数据和文件的透明度极其有限。由于迄今为止,两种中国疫苗都没有获得EMA、加拿大卫生部或日本医药和医疗器械管理局(这三家监管机构在其网站上公布了数据)的授权,因此也不指望这些疫苗的数据将通过监管机构(表3).科创疫苗已接种近1年(自2020年7月起),但仍未公布临床试验数据(截至2021年6月27日)。试验结果在很大程度上仅限于政府媒体报道和新闻发布。18

表3

COVID-19疫苗的监管审查和额外数据的可用性

监管决策的透明度

除了与特定试验相关的数据和文件外,可靠的数据分析和解释可能需要了解监管决策。例如,许多专家最初认为这些试验旨在研究住院率、重症监护利用率和死亡率的降低,19指出有必要更好地理解主要终点选择的基本原理。监管机构在这方面发挥了重要作用。2020年6月3期试验开始前的一份FDA指导文件指出,实验室确认的COVID-19(基本上任何严重程度)是一个可接受的主要终点。但是对于选择这个端点的理由仍然有有限的透明度:为什么选择它?还考虑了哪些其他端点?更多关于内部审议的信息对于了解所作出的决定是否合理至关重要。20.

此外,在获得许可之前,有必要对必要的随访时间长短进行充分评估,因此有必要对相关讨论保持透明度。有必要对COVID-19疫苗和治疗剂等研究产品进行更长时间的随访,以评估保护持续时间,并确保公众和专业人士的信心。21国际药品监管当局联盟(ICMRA)是由包括FDA、加拿大卫生部和EMA在内的30个药品监管机构组成的全球协作联盟,2020年11月发表了一份声明,称治疗和安慰剂组的随访应“在任何监管部门批准后尽可能长时间”,并建议“完成指定剂量后至少1年或更长时间”进行随访。22尽管如此,最初在许多试验中计划为2年的安慰剂控制随访在几个月后被取消,因为制造商在收到紧急使用许可的几周内开始向安慰剂接受者提供疫苗。(关于拒绝接受安慰剂的人接种疫苗的伦理问题发生了争论,而重新设计交叉试验的建议也没有被采纳)。23除了确保公众可获得持续试验的后续数据外,监管机构目前正在评估赞助商从紧急使用授权转向实际批准或许可的申请,监管机构正在进行的审议和思考中需要更大的透明度。

监管机构编制的其他监管文件可以对试验和证据开发计划提供更深入的了解,包括科学审查备忘录和公共评估报告。在美国,向联邦咨询委员会提交的审查备忘录和报告等文件也被公开。这些都是无价的,为监管决策提供了深刻的见解(表3).它们大约50-150页,可能比期刊论文长很多,但仍比临床研究报告短一两个数量级,而且代表的是监管机构对数据的分析,而不是数据本身。因此,它们应该被视为试验数据的补充,而不是替代品。24

实时透明

透明度应该从审判开始时就开始,而不是在结果公布和决定做出后作为官僚程序进行。所有试验都应如此,但鉴于COVID-19疫苗的全球重要性,尤其如此。

在试验者开始招募参与者之前,已经有了各种各样的研究前文件,这些文件的发布将使人们对试验有更广泛的认识和审查。是否正在研究正确的终点?是否招募了合适的人群?知情同意书是否传达了有关研究目的的充分信息?25去年夏天,一些制药商——辉瑞(pfizer)、Moderna、杨森(Janssen)和阿斯利康(AstraZeneca)——发布了他们的3期试验的研究方案,显示了实时发布试验方案的力量。26这种透明度不仅揭示了在试验注册条目中对研究的主要终点所披露的信息的不足,还有助于激发公众对哪些主要终点是可接受的讨论和辩论,包括在随后一个月的FDA顾问委员会——在试验进行期间。19日27日28日

促进更大透明度的机制

尽管需要在全球公共紧急情况下权衡权衡利弊,但政府机构、监管机构、制药公司和专业机构可以立即采取几项措施,以提高新冠病毒-19疫苗试验的透明度。首先,政府机构和监管机构可以创建基础设施,以支持协议、知情同意书、委员会章程和其他研究前文件的提交和保存。这可以通过使用ClinicalTrials.gov等现有资源来实现。此外,用于做出疫苗批准决定的监管文件、备忘录和科学评论也可以在试验注册条目上共享(或链接)。共享个体参与者数据的平台已经存在,并且可以加以利用(例如,Vivli、ClinicalStudyDataRequest.com和YODA),从而降低与发布试验数据相关的总体资金成本。

药物赞助商和公司也可以在他们的网站上创建一个专门的部分用于预研究文档(有些公司已经这样做了)。这应该不会造成不必要的负担,因为此类文件已经编写并与监管机构共享,而且它们不包含识别患者的信息。所有需要做的就是公开发布一份副本。此外,赞助商可以提供关于访问电子个人参与者数据的时间表的清晰和更新的声明。

专业团体和学术组织也可以在促进透明度方面发挥重要作用。公开声明表明,尽管推出了疫苗,但从现在起几个月或几年之后开始共享疫苗的承诺是不可接受的,这将有所帮助。更有力的是,专业人士可以承诺,在提供充分的数据之前,不会批准新的治疗药物。这样做将发出一个强烈的信号,即透明度不是“好东西”,而是任何声称以科学为基础的干预措施的基本组成部分。29这些机制和杠杆可以作为创建更大透明度的初始起点。提高数据透明度的长期解决方案可能需要进一步改变政策和法律。

结论

尽管在过去几十年里,在临床试验透明度方面取得了进展,COVID-19疫苗也取得了一些成功,但仍有很大的改进空间。COVID-19疫苗试验及其监管缺乏足够的透明度,不能被视为当前生物医学文化的不幸、顽固问题而不予考虑。在公众监督日益加强的时代,监管决策的透明度对于确保患者和利益攸关方的信任非常重要,这有助于批准COVID-19药物治疗和疫苗。紧急向患者、研究人员和其他关键利益攸关方提供这些全球公共卫生干预措施的完整试验数据,在科学、道德和伦理上都是当务之急。

伦理语句

参考文献

脚注

  • 推特@AnisaFarid, @RIATinitiative

  • 贡献者ST和PD构思了这篇文章,ST撰写了初稿。AR-F和KH领导数据提取和分析。所有作者(ST, AR-F, KH, TJ, PD)都参与了最终手稿的评审和编辑。

  • 基金劳拉和约翰·阿诺德基金会资助了RIAT支持中心,该中心支持ST、AR-F、KH、TJ和PD的工资。

  • 免责声明这些内容是作者的,不一定代表FDA、HHS、马里兰大学或美国政府的官方观点,也不一定认可。

  • 相互竞争的利益KH得到了美国卫生与公众服务部(HHS)的食品和药物管理局(FDA)的支持,作为与本手稿无关的财政援助奖U01FD005946的一部分,总金额为5000美元,100%由FDA/HHS资助。PD获得欧洲呼吸学会(2012)和乌普萨拉监测中心(2018)的旅费资助;FDA拨款(通过马里兰大学M-CERSI;Laura and John Arnold基金会(2017-2022)、美国药学院协会(2015)、以患者为中心的结果研究所(2014-2016)、Cochrane方法创新基金(2016-2018)和英国国家卫生研究所(2011-2014);曾任FDA里根-尤德尔基金会IMEDS指导委员会无偿委员(2016-2020年),《英国医学杂志》编辑。劳拉和约翰·阿诺德基金会资助了RIAT支持中心,该中心支持ST、ARF、KH、TJ和PD的工资。TJ的竞争利益在网上(https://restoringtrials.org/competing-interests-tom-jefferson/).

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