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摘要
目标评估直接口服抗凝药物(DOACs)与维生素K拮抗剂(VKAs)通过合并增量净效益(INBs)预防房颤(AF)卒中的成本-效果。
设计系统回顾和荟萃分析。
设置我们搜索了PubMed、Scopus和健康注册价值和风险评估中心从成立到2019年12月的数据。
参与者房颤患者。
主要结果测量INB的定义是增量有效性乘以愿意支付门槛减去增量成本的差值;阳性INB表示优待。如果存在异质性，则采用随机效应模型对这些INBs进行合并(按国家收入水平、视角、时间范围、模型类型进行分层)，否则采用固定效应模型。采用Q检验和I检验评估异质性2统计。使用经济评价偏倚(ECOBIAS)检查表评估偏倚风险。
后果共纳入100项合格的经济评价研究(224项比较)。从第三方支付方(TPP)的角度来看，高收入国家(HICs) DOAC与VKA组合的合并INBs具有显著的成本效益，INBs (95% CI)为6632美元(2961.67美元至10 303.72美元;我2=59.9%），$6353.24（$4076.03至$8630.45）；I2=0%)， $7664.58($2979.79至$ 12349.37;我2=0%)和8573.07美元($1877.05至$15 269.09;我2与VKA相比，达比加群、阿皮沙班、利伐沙班和依多沙班的INB分别为11746.96美元（2429.34美元至21064.59美元），但从社会角度来看，只有达比加群具有显著的成本效益（SP）；I2=52.4%). 中上收入国家（UMICs）所有比较的综合INB没有显著的成本效益。ECOBIAS检查表表明，大多数项目的偏差风险大多较低，但五个项目除外，这五个项目对汇集INB的影响较小。
结论我们的荟萃分析提供了全面的经济证据，使决策者能够将成本效益数据推广到当地情况。从TPP的角度来看，在HICs中，与VKA相比，所有DOAC都可能具有成本效益。合并结果产生了中度到高度的异质性，尤其是在UMICs中。需要进一步研究，以告知UMICs SP。
普洛斯彼罗注册号CRD 42019146610。
- 卫生保健经济学和组织
- 经济学
数据可用性声明
没有可用数据。作者确认支持这项研究结果的数据可在文章及其补充材料中获得。
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关于这个主题，我们已经知道了什么？
在各种医疗环境中开展了大量关于直接作用口服抗凝剂（DOAC）和维生素K拮抗剂（VKAs）的经济评估研究，以指导卫生政策制定者报销DOAC。
之前比较DOACs和vka预防房颤卒中的系统综述并没有提供全面的定量综合。
新发现是什么？
这是第一次对所有四个DOAC的100项经济评估（包括144项比较）进行定量荟萃分析，其中VKA应用了合并的增量净效益。
我们的研究结果表明，无论采用何种观点，在高收入国家，使用第三方支付者视角，doac可能比vka更具成本效益，而在中上收入国家(UMICs)，不使用doac更具成本效益。
我们发现，与vka相比，国家社会经济地位和使用的方法可能会影响DOACs的成本效益。
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在可预见的未来，它将如何影响临床实践?
虽然DOACs相对于VKAs的临床疗效和安全性已经确定，但这些药物按其当前价格，仅在高收入国家具有成本效益，而在UMICs中则不具有成本效益，部分原因是社会经济地位较低，可用的研究数量较少。
通过考虑社会经济地位对UMIC和潜在低收入和中等收入国家的成本效益的影响，政策制定者和制药公司应该一起考虑潜在途径来增加对这些有用代理人的访问。
介绍
心房颤动是最常见的心律失常，1是一个重要的全球健康问题吗２ ３在全球疾病负担研究中，发病率为596.2例/10万人。3.最近根据各种国家数据库作出的预测表明，发病率在过去十年中增加了一倍或两倍。4–6房颤的并发症，尤其是中风，会导致显著的发病率和死亡率。２ ３在过去20年中，因房颤而损失的残疾调整生命年（DALYs）几乎呈线性增长，目前全球估计仅2017年就损失了59800万DALYs。2
口服抗凝剂如维生素K拮抗剂（VKAs，例如华法林）和直接口服抗凝剂（DOAC）是房颤卒中预防的基石。7vka有几个局限性，包括由于大量药物相互作用而需要频繁监测。7达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和edoxaban等多沙班化合物被开发以减少这些局限性。对照试验和现实研究的数据表明，DOACs并不比vka差，而且有一些优势8 9这导致他们在许多发达国家的AF指南中推荐VKA。1 10
多项成本效益研究对各种卫生保健环境下的doac和vka进行了比较，以为卫生政策提供信息，包括五项关于经济评价的系统审查(SRs)。11 - 15号然而，没有人对他们的发现提供一个全面的定量综合。最近，通过将增量成本效益比(ICER)转换为增量净效益(INB)，然后汇集各个研究，对经济结果进行了SR和meta分析(SR - ma)。16日至18日通过将增量成本除以增量效益来估算ICER，如果干预低于支付意愿（WTP）阈值，则可以解释为干预具有成本效益。然而，ICER在某些州是有争议的，也就是说，负ICER可能是由于成本较低但效果较高，或者成本较高且干预效果较低。因此，克雷斯波等16had建议将INB纳入研究，定义为增量有效性乘以WTP阈值减去增量成本的差值，这可以直接解释，即积极的INB表示支持干预。这种定量综合需要按经济因素（如国家收入水平、时间范围、视角、经济模型等）分层，以尽量减少异质性。17 18该SR-MA总结了单独DOACs与vka在预防房颤患者卒中方面的成本效益，以为资源有限的国家的政策决策提供信息。
方法
该SR-MA是根据2020年系统综述和meta分析首选报告项目报告的，该综述方案在PROSPERO注册。19
数据源和搜索策略
我们从启动到2019年12月7日在PubMed、Scopus和健康价值和风险评估中心(CEVR)数据库中进行了全面搜索，见在线补充附录1. 如果符合以下标准，则选择研究对象包括房颤患者，主要/次要目的是比较VKAs（即华法林或乙酰香豆素或苯丙奎酮或香豆素）与DOAC（即达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班），并报告ICER、质量调整生命年（QALYs）或INB。如果研究提供的合成数据不足，则排除在外。
数据提取
两名研究者（RN和BSB）独立提取数据。与资深作者（SY和AT）协商解决分歧。提取的数据包括研究特征、研究人群、干预措施和经济数据（即，根据研究年度、时间范围、货币、经济模型，世界银行提供的前景、WTP阈值或国内生产总值估计）此外，还提取了用于合并的数据，包括平均成本、增量成本、临床有效性、增量有效性和ICERs以及SE，或95%CI。还使用Web Plot Digitizer软件V.4.2从成本效益平面提取了增量成本和有效性。20 21
偏见风险
我们使用经济评价偏倚(ECOBIAS)检查表评估纳入研究的偏倚风险。22第一部分评估了由以下11个项目组成的总体偏差:狭隘的视角、低效的比较者、成本计量遗漏、间歇性数据收集、无效估值、有序ICER、重复计数、不恰当的贴现、有限的敏感性分析、赞助和报告/传播。第二部分具体评估了模型规范在经济评价中的偏倚风险，包括模型结构(四项)、数据(六项)和一致性(一项)三个子领域。每个项目被分为是、否、部分、不清楚或不适用，其中是和否分别指偏见的高风险和低风险。
数据分析
主要结果是INB。通过使用2019年的购买力平价转换所有货币数据，协调了经济数据。23此外，根据Crespo提出的方法，应用不同情景估计INB及其方差等16（详情如下：
,或
其中K是WTP阈值，ΔC是增量成本，ΔE是增量有效性，ICER是增量成本和增量有效性比率），我们的扩展方法之前已经发布，17 18看到在线补充附录2．INB阳性表明有利于治疗(即干预是有成本效益的)，而INB阴性则表明有利于比较(即干预是没有成本效益的)。16 24 25采用Cochrane-Q检验和I2统计数据，如果我2≥25%或如果p值<0.1。INB在各研究中汇总，按国家收入分层（由世界银行分类），20.时间范围、经济模型和视角，如果存在异质性，则使用随机效应模型（Der Simonian和Laird方法），如果不存在异质性，则使用逆方差模型。26
进行元回归、敏感性或亚组分析，以探索异质性的来源，如贴现率、WTP阈值、数据来源和资金来源。使用爱格试验和漏斗图评估发表偏倚，其中研究/比较数量为10或更多。如果漏斗图不对称，则构建轮廓增强漏斗图以评估不对称是否是由于缺少研究或异质性所致。所有分析均采用STATA V.16进行。除异质性试验外，双侧p<0.05被认为具有统计学意义，在这种情况下，使用p<0.10。
后果
研究选择和特点
在确定的1585项研究中，有100项符合纳入标准。14项被排除的研究及其原因列于在线补充附录3表3.1．其中，86项、13项和1项研究分别在高收入国家、中上收入国家和中低收入国家进行。比较包括达比加群和华法林(N=49)，27 - 75阿哌沙班与华法林（N=39），28-30 32-41 43 45 51 62 65-67 69 72 73 76-92利伐沙班vs华法林(N=34)28-30 32-38 40 41 43 45 50 51 57 62 65-69 72 73 83 93-101edoxaban vs华法林(N=16)28 30 32 38 43 45 51 62 67 72 73 102–106（见图1）.
研究选择流。DOACs，直接口服抗凝剂;vka，维生素K拮抗剂;CEVR，健康数据库价值和风险评估中心。
特征概括为表1和在线补充附录3表3.2.大多数研究采用第三方付款人（TPP）视角（N=83），27 29-35 37-41 43 44 46-53 55-58 60-63 65 67-73 76 78 79 81-89 91-95 97 98 100 102 103 105-126其次是社会视角（SP）（N=21）28 33 36 43 54 57 59 64 72 75 77 80 96 99 101 104 113 123 125 127 128和患者视角（N=4）。45 57 66 74大多数研究使用马尔可夫模型和生命周期，并对成本和结果进行折现。大约90%的研究表明没有利益冲突，56%的研究由制药公司资助。
临床和效用参数大多取自已发表的文献。73个国家采用了具体国家和基于国内生产总值的阈值27-31 34-41 44 46-49 51 52 54 57-67 70 72 73 76-80 82-85 88 89 93 94 97 99-101 103-105 107-110 112-115 117-121 123-125 127 129和23项研究，33 43 45 50 55 56 68 69 71 74 75 81 86 87 91 95 96 98 106 116 122 126 128分别。84项研究，166项比较29-32 34-41 44-50 52 54 56 57 60-64 66 67 69-71 73-85 87-89 91-94 96 97 99 100 102 104-129报告称，与华法林/衍生物相比，DOAC的成本效益有所提高，而其余的（24项研究中的58项比较）没有。27 28 33–36 38 40 43 50 51 55 58 59 62 65 68 72 86 95 98 101 103 107
偏倚评估风险
在ECOBIAS检查表的所有22个项目中，超过70%的研究被评为低偏差风险的17个项目，见在线补充附录3表3.3．因此，除狭义视角、重复计数、不适当贴现、报告传播和内部一致性5项外，大多数项目的偏倚风险均较低。然而，这些偏差对汇集INB的影响较小，因为它们在干预和比较国中都发生了，因此，在计算INB(增量成本与qaly的比率)时应予以抵消。
综合INB
Dabigatran与VKAs
基于40项研究和48项HIC与生存期的比较，TPP的综合INB为6632.70美元（95%可信区间为2961.67美元至1033.72美元；I2=59.9%)， SP为11746.96美元(95%可信区间$2429.34至$21 064.59;我2= 52.4%)。UMICs中相应的合并inb(9项研究，13项比较)从TPP获得49 000.59美元(95% CI - $25 326.64 - $124 127.82;我2=99.8%)和−$14 709.67从SP (95% CI−$22 648.61至−$6770.74;我2=69.2%). 与VKAs相比，达比加群在HICs中具有成本效益，但在UMICs中不具有成本效益（参见图2和图4.1-4.4）.根据HICs的meta回归，只有资金来源和WTP可以部分解释TPP和SP的异质性，而UMICs的异质性无法解释(见在线补充附录表4.1）.WTP < 5万美元的亚组分析和来自制药公司的资金来源表明，达比加群与vka相比具有成本效益(图4.5-4.6附录4).发表偏倚发生在具有TPP的HICs研究中，表明没有不对称的证据，见图4.7．
按国家收入和前景分类的DOAC与VKA的合并INB汇总。直接口服抗凝剂；高收入国家；INBs，增量净收益；社会视角；TPP，第三方付款人；中等偏上收入国家；维生素K拮抗剂。
阿哌沙班对VKAs
基于31项HICs研究（33项比较），合并的INB从TPP（95%置信区间）4076.03美元到8630.45美元为6353.24美元；我2=0%)， SP为$1516.13 (95% CI - $2263.67 - $5295.93;我2= 0%)。UMICs中相应的合并inb(8项研究，11项比较)为- 2440.41美元(95% CI - 15 334.33 - 10 453.52美元;我2=90.2%)，−$17 300.33从SP (95% CI−$20 649.07至−$13 951.59;我2= 0%)。与具有TPP的HICs中的vka相比，Apixaban具有成本效益，但与SP相比则不具有成本效益(见下文)图2和图5.1-5.4在线补充附录)。根据UMICs的元回归，只有成本/效用和临床数据源的贴现率可以解释TPP的异质性，而其他因素不能解释异质性（参见表5.1，图5.5-5.8)使用漏斗图和爱格试验对具有TPP的HICs进行研究，没有发现不对称的证据，见在线补充附录E图5.9．
Rivaroxaban与VKAs
基于26项研究和28项HICs的比较，合并inb从TPP获得7664.58美元(95%置信区间2979.79美元至12 349.37美元;我2=0%）和来自SP的10345.74美元（95%置信区间）−$15461.54美元，36153.02美元；I2= 30.7%)。UMICs中相应的合并inb(7项研究10项比较)为- 27 567.34美元(95% CI - 170 185.85 - 115 051.17美元;我2=99.9%)，−$14 350.24从SP (95% CI−$21 631.83至−$7068.64;我2= 68.3%)。在具有跨太平洋伙伴关系(TPP)生命周期的HICs中，利伐沙班与vka相比具有成本效益，而SP则没有，参见图2和图6.1-6.4．此外，在UMICs中，利伐沙班与vka相比明显不划算。根据带有TPP的UMICs的元回归，没有任何经济因素可以解释异质性(见在线补充附录表6.1）.没有证据表明在hic和TPP中汇集inb是不对称的，见在线补充附录E图6.5．
Edoxaban与VKAs
基于13项研究，15项HICs比较，合并INBs (95% CI)为从TPP获得的8573.07美元(95% CI $1877.05 - $15 269.09;我2=0%）。UMICs中的汇集INB（三项研究，五项比较）为−$来自TPP的11062.53（95%置信区间−$941 291.97至919 166.9美元；I2=0%)和- $15 547.36从SP (95% CI - $23 316.39至- $7778.33;我2=51.3%). 与TPP中的VKA相比，依多沙班仅在HICs中具有成本效益，但在TPP和SP中的UMICs中不具有成本效益，见图2和在线补充附录E图7.1–7.3．UMICs和SP的池化研究很少，无法探索异质性的来源。
讨论
该SR-MA评估了DOAC在预防房颤患者卒中方面是否比VKAs更具成本效益。INB是根据国家收入、经济模型、时间范围以及前景进行汇总、分层的。包括100项研究的数据和224项DOAC与VKA的比较。与VKA相比，与来自TPP的四种DOAC（即达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和伊多沙班）相关的合并INB在HICs中的成本效益显著更高。但是，如果从SP进行评估，结果会有所不同；与VKA相比，只有达比加群仍然具有成本效益。相反，与使用SP的UMICs中的VKA相比，所有DOAC都不具有成本效益。
据我们所知，这是第一次成本效益SR-MA，包括提供定量经济证据的所有四种常用DOAC。鉴于经济结果的可变报告，INBs的使用为政策决策提供了直接解释和支持证据。以最大限度地减少经济研究的异质性首先，我们从基于国家收入、经济模型、视角和时间范围的类似研究中汇集了INB。因此，HIC研究中的异质性有所降低，但在UMICs研究中仍然处于中等至较高水平。这可能是由于作为关键模型特征基础的特征和假设的变化，不同租金报告机制和个体研究中点估计的离散度。因此，在我们的分析中，类似研究考虑了不同的方法、数据模拟和方差值。17 18
我们的研究发现，国家的社会经济地位和使用的方法可能会影响DOACs与vka的成本效益。当从tpp的角度使用马尔可夫模型和生命周期进行评价时，在高ics中DOACs具有成本效益，但在使用SP时，只有达比加群具有成本效益。这一悖论可以用之前对高ics中SP进行分析的研究少得多来解释。此外，其中许多来自美国，而美国的世界卫生组织标准高于其他高收入国家的标准。因此，尽管在一些单独的研究中，DOACs与vka相比具有成本效益，但一旦它们的inb被合并，效果就失去了。
值得注意的是，亚组分析强调，当WTP阈值低于5万美元时，达比加群与TPP的vka相比具有显著的成本效益。因此，高质量国家的决策者在决策时应考虑这些条件，特别是在优先采用SP或WTP门槛低于每QALY 5万美元的情况下。
我们的研究结果证实了UMICs的个体经济评估，即所有DOACs都比vka低成本，特别是在SP和低WTP阈值的情况下。然而，从WTP阈值来看，阿哌沙班可能比vka更具有成本效益。总的来说，DOACs并不是UMICs中vka的最佳选择。DOACs和vka在房颤患者预防中风方面的许多经济评价都有不同的方法。
研究的优点和缺点
我们的研究为政策制定者提供了全面的经济证据，以评估本地环境下的成本效益数据，并考虑了视角、时间范围、贴现、数据来源和WTP阈值。我们的研究有几个局限性。汇集INB产生中等至高度异质性，尤其是在UMICs中。由于少数研究（尤其是UMIC）的研究数量较少，因此可以在少数群体中进行元回归分析，只有少数因素可以确定导致亚组分析的因素。虽然我们考虑了来自可变情景的数据，但我们仍然得到了一些没有方差的估计INB，我们不得不“借用”类似研究的方差。虽然我们通过使用几种模拟方法限制了异质性的程度，但这对于UMICs的研究是不可能的。这突出了经济分析中数据报告的统一性，特别是分散度的测量，以实现经济评估的SR-MA。鉴于发表的评价数量较少，我们对利伐沙班和依多沙班的研究结果可能有限。此外，来自UMICs的分析也可能受到VKA监测质量的影响；有证据表明，发展中国家在治疗范围内的时间较短130–133导致vka患者中风和大出血的几率更高。131 134由于在建模中使用了受控条件下的临床试验数据，DOACs可能在真实世界中为UMICs提供较低的效益。与住院相关的费用也低得多，而联产联产的药品价格往往高于高成本联产，这可能影响联产联产的DOACs的成本-效果平衡。DOACs定价的变化，例如引进仿制药，也可能影响我们的发现。总之，我们的研究结果表明，考虑到DOACs在临床上并不逊于vka，从TPP的角度来看，在HICs中DOACs相对于vka可能具有成本效益。我们的发现是基于对大多数项目的低偏倚风险的研究，在INB计算中，小项目的高风险应受到较小的影响和抵消。显然需要进一步的基于真实世界的UMICs临床数据的临床和成本效益研究。
数据可用性声明
没有可用数据。作者确认支持这项研究结果的数据可在文章及其补充材料中获得。
伦理语句
病人同意发表
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
贡献者RN、BSB、SY和AT构思并设计了该作品。RN和BSB进行了分析。RN根据SY和AT的输入编写了手稿的初稿。所有作者解释了数据，对重要的知识内容进行了批判性修订，并批准了最终版本的发布。
资金这项工作得到了Mahidol大学和国际决策支持倡议(iDSI)的资助，通过Mahidol大学卫生技术评估(MUHTA)研究生方案的博士研究。这项工作是iDSI (www.idsihealth.org)的一部分，它支持各国从卫生支出中获得最大的资金价值。本研究所得到比尔和梅林达·盖茨基金会和英国国际发展部的资金支持。
相互竞争的利益没有宣布。
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